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西湖大学新冠研究登上Science封面,解析ACE2全长结构,是他们看清了新冠病毒如何入侵人体

2020-03-27
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郭一璞 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI

西湖大学周强团队的此前成功解析了新冠病毒受体ACE2全长结构,现在,这一成果登上了Science封面。

这篇论文最早在一个多月前发表在了预印本平台biorXiv上,一时已然引起了轰动。

论文主要是研究新冠病毒和人体的连接ACE2, 它ACE2本身是人体细胞的正常结构,但被新冠病毒“利用”后,成为了入侵人体细胞的中间环节。

ACE2:被新冠病毒“绑架”的细胞门把手

这次的研究,主要是利用冷冻电镜技术,解析新冠病毒受体ACE2的全长结构

这也是全球第一次成功解析ACE2的全长结构,对抗疫特效药研发大有帮助。

ACE2,全称Angiotensin-converting enzyme 2,中文名称血管紧张素转化酶2

主要生理作用是促进血管紧张素(一种控制血管收缩和血压的肽激素)的成熟,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

只是,当病毒入侵时,ACE2就被病毒“绑架”了。

它是SARS冠状病毒(SARS-CoV)和人类冠状病毒NL63的受体,可以说是多数冠状病毒侵入人体的关键。

比如,当它被SARS冠状病毒“绑架”后,就会变成一个这个样子,像个大龙虾:

“龙虾钳子”的部分,就是SARS病毒的S蛋白,它和ACE2的PD部分紧紧地结合在了一起,这样,ACE2就被迫成为了“内奸”,引病毒入细胞。

此前,最近美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队还成功解析了新冠病毒的S蛋白结构,指出ACE2与新冠病毒的RBD之间的亲和力,比其与SARS病毒的RBD的亲和力高10-20倍。

也就是说,相比SARS,新冠病毒在“绑架ACE2”这件事儿上更得心应手。

这虽然还不能直接得出“新冠病毒传染性是SARS 10-20倍”的结论,但“亲和力”一项对比,也算为新冠病毒传染性之强,找到了科学依据。

西湖大学研究团队称:“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中,ACE2就像是‘门把手’,病毒抓住它,从而打开了进入细胞的大门。”

ACE2全长结构的解析,对于后续疫苗和抗病毒药物的研发,无疑提供了重要的结构生物学数据支撑。

“将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用“,清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授解释。

此外,微博网友“三个大米袋”也给出了一个更形象的比喻:“就和知道锁孔长啥样然后照这个配钥匙。不然就要用无数个钥匙去试哪个可以开门。”

全球首次解析出ACE2的全长结构

根据西湖大学公布的资料,ACE2的全貌长这样:

上面的蓝色和灰白色部分,是ACE2的两个结构PD(肽酶结构域,peptidase domains)和CLD(Collectrin样域,Collectrin-like domain),但ACE2很难在体外稳定获得,常常是与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1打包一同出现。

西湖大学研究团队给出了大胆假设:这个复合物极有可能稳定住ACE2,并通过共表达的方法,能够获得优质稳定的复合物,就构成了上面这种X形状。

在确定了ACE2的这种特殊存在形态后,就在冷冻电镜下解析了它的三维结构:

图中的分辨率是2.9埃。“埃”(符号Å)是计量光波长度和分子直径的单位,一个“埃”是0.1纳米。

而整个ACE2的结构,长这样:

从给出的这些图片资料可以看出,ACE2以二聚体形式存在,同时具有开放和关闭两种构象变化,但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。

当然,ACE2只是新冠病毒感染人体细胞过程中的一部分,其关键在于新冠病毒的S蛋白与ACE2蛋白的结合。

有了ACE2的结构,西湖大学的研究者们也就解析出了它和新冠病毒的链接方式,以及与SARS病毒的链接方式不同点:

西湖大学研究成果

这篇论文的第一作者和通讯作者,都来自西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室,由西湖大学创办校长施一公担任主任,而且作者都与现普林斯顿大学教授颜宁有极大渊源——众所众知,西湖大学校长施一公与颜宁教授是科学届的知名师徒。

本次研究中,第一作者是鄢仁鸿(下图左),是西湖大学生命科学学院博士后。本科就读于山东大学,博士师从颜宁教授,毕业之后前往西湖大学从事博士后研究工作。

通讯作者名为周强(上图右),黑龙江齐齐哈尔人。2000年考入清华大学,攻读学士学位之后,又师从隋森芳院士攻读博士学位,毕业后继续留实验室从事博士后研究工作,2015年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员。2019年初加盟西湖大学担任西湖学者、特聘研究员,开展独立研究工作。

西湖大学正式成立至今只有一年半,迅速完成如此重磅的工作,也意味着它的学术地位正在飞速上升。

成功解析新冠病毒细胞受体的空间结构,也算是其最新代表,为新冠病毒疫情抗击,贡献了关键性一击。

传送门

Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2
作者:Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yaning Li, Lu Xia, Yingying Guo, Qiang Zhou
链接:https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444

作者系网易新闻·网易号“各有态度”签约作者


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